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啟迪專精特新｜恒瑞源正靶向HPV18陽(yáng)性實(shí)體瘤TCR-T研究成果發(fā)表于Nature Communications打印

發(fā)布時(shí)間：2024-03-19來(lái)源：藥融圈公眾號(hào)

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▲ 研究成果發(fā)表于Nature Communications雜志

 

研究背景


宮頸癌（Cervical Cancer）是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第四位，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于二線化療失敗的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者尚無(wú)可推薦的治療方案。研究證實(shí)，95%以上的宮頸癌均與HPV（人乳頭瘤病毒）相關(guān)，其中以16型和18型最為常見(jiàn)。此外，HPV感染還會(huì)導(dǎo)致多種頭頸癌和肛門生殖器腫瘤。HPV感染后癌變的腫瘤細(xì)胞中會(huì)持續(xù)性高表達(dá)E7病毒蛋白，此蛋白在正常組織中不表達(dá)，是TCR-T等靶向治療的優(yōu)良靶點(diǎn)。

 

研究結(jié)果

 

本研究中，科研團(tuán)隊(duì)基于TCR逆向基因工程（Reverse Genetic Engineering of TCR，ReGET）平臺(tái)技術(shù)，成功地從一位早期多抗原自體免疫細(xì)胞治療（MASCT）獲益患者體內(nèi)克隆到靶向HPV18 E7腫瘤抗原的TCR分子（10F04 TCR）。該患者在2011年被診斷為HPV陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性宮頸鱗狀細(xì)胞癌，經(jīng)手術(shù)、化療、放療等常規(guī)治療后復(fù)發(fā)?；颊哂?014年起，經(jīng)過(guò)多療程MASCT治療后腫瘤逐漸消退并獲得長(zhǎng)期緩解，截至目前已無(wú)瘤生存超過(guò)九年。該患者體內(nèi)針對(duì)HPV18 E7等多種腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的長(zhǎng)期存在是該患者臨床獲益的可能原因。

 

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▲ MASCT免疫獲益患者治療概況及免疫相應(yīng)

 

研究結(jié)果證實(shí)，10F04 TCR特異性識(shí)別中國(guó)人群高頻的HLA-II分子HLA-DRB1*09:01遞逞的HPV18 E7抗原肽，在體外和小鼠模型中均展現(xiàn)了強(qiáng)大的抗腫瘤活性。結(jié)果顯示，10F04 TCR可同時(shí)介導(dǎo)CD4+和CD8+T細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和直接殺傷，并釋放IFNγ, TNFα, IL2, Granzyme B等抗腫瘤細(xì)胞因子，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并促進(jìn)TCR-T細(xì)胞的擴(kuò)增。同時(shí)，激活的TCR-T細(xì)胞分泌的IFNγ細(xì)胞因子也能誘導(dǎo)腫瘤表面HLA分子的表達(dá)上調(diào)，使其對(duì)TCR-T的識(shí)別更加敏感。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床研究結(jié)果表明，CD4+腫瘤識(shí)別T細(xì)胞在腫瘤治療中起到關(guān)鍵性的作用，通過(guò)直接殺傷，輔助CD8+T細(xì)胞的殺傷和長(zhǎng)期存續(xù)，以及分泌細(xì)胞因子等途徑調(diào)動(dòng)DC，巨噬細(xì)胞等固有免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)針對(duì)腫瘤的抗腫瘤作用。本研究報(bào)道的10F04 TCR分子可實(shí)現(xiàn)CD4+和CD8+T細(xì)胞的同時(shí)激活并能分泌多種細(xì)胞因子；同時(shí)，本研究也對(duì)人類蛋白質(zhì)組和主要HLA分子進(jìn)行了交叉識(shí)別驗(yàn)證，未發(fā)現(xiàn)10F04TCR任何脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

 

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▲ 10F04 TCR-T細(xì)胞臨床前藥效


后續(xù)進(jìn)展

 

目前，HRYZ-T101產(chǎn)品已獲得CDE批準(zhǔn)用于HPV18陽(yáng)性實(shí)體瘤的治療，I期注冊(cè)臨床試驗(yàn)已完成首例患者回輸。

 

參考文獻(xiàn)

 

Long, J. et al. HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice. Nature Communications 15, 2271 (2024).

 

關(guān)于TCR

 

T 細(xì)胞受體 (T cell receptor, TCR)分子可以同時(shí)識(shí)別細(xì)胞膜表面和細(xì)胞內(nèi)幾乎所有腫瘤細(xì)胞抗原，與嵌合抗原受體（CAR）分子相比在實(shí)體瘤治療方面具有更大的優(yōu)勢(shì)和潛力。2022年，Immunocore公司的全球首個(gè)TCR融合CD3抗體的蛋白藥物（Tebentafusp）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療葡萄膜黑色素瘤。2024年8月，Adaptimmune Therapeutics公司的全球首款針對(duì)實(shí)體瘤的TCR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品（Afami-cel）也將獲得美國(guó)FDA的上市申請(qǐng)（BLA）批準(zhǔn)，用于治療滑膜肉瘤。

 

關(guān)于恒瑞源正

 

啟迪漕河涇科技園區(qū)企業(yè)——恒瑞源正生物科技有限公司是由江蘇恒瑞醫(yī)藥集團(tuán)及深圳源正細(xì)胞醫(yī)療技術(shù)有限公司于2015年合資創(chuàng)立的一家聚焦細(xì)胞基因治療（CGT）的生物醫(yī)藥企業(yè)。公司專注于實(shí)體瘤免疫治療，開(kāi)發(fā)了基于腫瘤特異性T細(xì)胞受體（TCR）和多靶點(diǎn)自體免疫細(xì)胞（MASCT）等多個(gè)產(chǎn)品管線。其中，MASCT- I為全球首個(gè)獲得IND批準(zhǔn)的雙重免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，已進(jìn)入II期臨床階段；通過(guò)公司自主研發(fā)的ReGET平臺(tái)孵化的首個(gè)TCR-T產(chǎn)品HRYZ-T101也已經(jīng)獲得IND批準(zhǔn)，進(jìn)入了I期臨床階段。ReGET平臺(tái)可以持續(xù)孵化基于亞洲人群HLA分型的全球首創(chuàng)的TCR分子，解決了TCR產(chǎn)品總是基于歐美人群HLA分型的“卡脖子”問(wèn)題。公司最新布局的TCR融合蛋白產(chǎn)品進(jìn)一步解決了細(xì)胞治療“現(xiàn)貨化”的問(wèn)題，大大提高了藥物的可及性，有望造福更多中國(guó)實(shí)體瘤患者。公司在主營(yíng)業(yè)務(wù)擁有超過(guò)60項(xiàng)核心專利，并在中國(guó)，美國(guó)，歐盟，日本等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得授權(quán)。